Home » Forschung » Gen-Stilllegung mit RNA
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Die Ursache der meisten seltenen Erkrankungen liegt im Erbgut. Mit konventionellen Behandlungsmethoden lassen sich häufig nur die Symptome lindern. Das Prinzip der RNA-Interferenz ermöglicht einen neuen Ansatz, mit dessen Hilfe sich die Aktivität einzelner Gene gezielt regulieren lässt. Genetisch bedingte Erkrankungen können so ursächlich therapiert werden – ohne dabei das Erbgut zu verändern.

Im vergangenen Jahr hat eine neue Klasse von Impfstoffen auf Basis von Boten-RNA (Messenger-RNA, mRNA) ihren Durchbruch erlebt. Durch das Einbringen von mRNA in die Zellen erhalten diese den Bauplan für ein bestimmtes Virus-Protein, das sie dann selbst herstellen. Gegen diese Proteine erzeugt das Immunsystem anschließend eine Immunantwort. mRNA gibt es in jeder Zelle in Hülle und Fülle. Ihre natürliche Funktion ist es, die im Erbgut gespeicherten Protein-„Baupläne“ an die Protein-„Fabriken“, die Ribosomen, zu übermitteln. Diese Transportfunktion macht die mRNA zu einem Ziel für neue therapeutische Ansätze – weit über Impfstoffe hinaus. 


Viele seltene Erkrankungen gehen zurück auf Mutationen im Erbgut. Dadurch können etwa die Baupläne für wichtige Proteine fehlerhaft sein. Diese „defekten“ Proteine können zu schweren Komplikationen im Stoffwechsel führen, zum Beispiel wenn sie toxisch wirken, wie bei der akuten hepatischen Porphyrie, oder aufgrund ihrer veränderten Struktur Ablagerungen (Amyloid) bilden, die wiederum die Funktionsfähigkeit der Organe beeinträchtigen können, zum Beispiel bei der ATTRv- Amyloidose.

RNAi-Medizin: Eine neue Klasse von Arzneimitteln

Vor gut 20 Jahren entdeckten Forschende einen natürlichen Mechanismus, mit dem Zellen die Aktivität einzelner Gene steuern können. Dieser Mechanismus wird als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet. Für ihre Forschung erhielten die US-Wissenschaftler Andrew Z. Fire und Craig C. Mello im Jahr 2006 den Medizin-Nobelpreis. Die Entdeckung der RNA-Interferenz legte den Grundstein für eine völlig neue Klasse von Arzneimitteln. 

Die Grundidee ist simpel. Die Aktivität eines für eine Erkrankung ursächlichen Gens wird einfach herunterreguliert. Dies geschieht, indem der Informationsträger – die mRNA – abgebaut wird, bevor er die Ribosomen erreicht. Mittels des zelleigenen Mechanismus der RNA-Interferenz lässt sich präzise genau jene mRNA deaktivieren, die den fehlerhaften Bauplan überträgt. Um diesen Prozess zu aktivieren, wird eine kurze RNA-Sequenz in die Zellen eingebracht. Diese teilt der Zelle mit, welche mRNA abgebaut werden soll. Im Ergebnis wird die Produktion der krankheitsverursachenden Proteine erheblich reduziert. Ein Vorteil der RNA-Interferenz: Im Gegensatz zu einer Gentherapie wird nicht in das Erbgut eingegriffen. Setzt man die Behandlung aus, wird das betreffende Protein wieder hergestellt. 

Das Potenzial der RNAi zum Wohle von Patienten nutzbar machen – mit dieser Vision wurde 2002 das biopharmazeutische Unternehmen Alnylam Pharmaceuticals gegründet. Seither hat Alnylam mehr als drei Milliarden US-Dollar in die Entwicklung von RNAi-Therapeutika investiert. Seit 2018 wurden bereits drei RNAi-Therapeutika zur Behandlung seltener, genetisch bedingter Erkrankungen in Europa zugelassen. Weitere sind in Entwicklung. Perspektivisch lassen sich mit RNAi-Therapeutika nicht nur genetische Erkrankungen behandeln, sondern potenziell auch Herz- und Stoffwechselkrankheiten, Infektionskrankheiten und Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Dies ist ein gutes Beispiel, wie von der Forschung an seltenen Erkrankungen mittelfristig auch viele weitere Patienten profitieren können.

08.2021 PH1-DEU-00041

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