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Die Ursache der meisten „Seltenen Erkrankungen“ liegt im Erbgut. Mit konventionellen Behandlungsmethoden lassen sich häufig nur die Symptome lindern. Einen innovativen Ansatz bietet eine neue Klasse von Arzneimitteln auf RNA-Basis. Das Prinzip der RNA-Interferenz ermöglicht es, die Aktivität einzelner Gene gezielt zu regulieren. Genetisch bedingte Erkrankungen können so ursächlich therapiert werden – ohne dabei das Erbgut zu verändern.

Im vergangenen Jahr hat eine neue Klasse von Impfstoffen auf Basis von Boten-Ribonukleinsäuren (messenger-RNA, mRNA) ihren Durchbruch erlebt und die weltweite Aufmerksamkeit auf das noch junge Gebiet der RNA-Medizin gelenkt. Durch das Einbringen von mRNA erhalten die Zellen den Bauplan für ein bestimmtes Virus-Protein, das sie dann selbstständig herstellen. Gegen diese Proteine erzeugt das Immunsystem anschließend eine Immunantwort. mRNA gibt es in nahezu allen Zellen in Hülle und Fülle. Ihre biologische Funktion ist es, die in den Genen gespeicherten Protein-„Baupläne“ an die Protein-„Fabriken“, die Ribosomen, zu übermitteln. Diese Transportfunktion macht die mRNA zu einem Ziel für neue therapeutische Ansätze – weit über Impfstoffe hinaus. 


Die Ursachen für die meisten der sogenannten „Seltenen Erkrankungen“ gehen zurück auf Mutationen im Erbgut. Dadurch können etwa die Baupläne für wichtige Proteine fehlerhaft sein. Diese „defekten“ Proteine können zu schweren Komplikationen im Stoffwechsel führen, zum Beispiel wenn sie toxisch wirken, wie bei der akuten hepatischen Porphyrie, wo es zu Krampfanfällen bis hin zu Atemlähmungen kommen kann. Andere Genmutationen verändern die Struktur von Proteinen, wodurch die Proteine „verklumpen“ und Ablagerungen (Amyloid) bilden, die wiederum die Funktionsfähigkeit der Organe beeinträchtigen können, zum Beispiel bei der ATTRv-Amyloidose. 

RNAi-Medizin: Eine neue Klasse von Arzneimitteln

Vor gut 20 Jahren entdeckten Forschende einen natürlichen biologischen Mechanismus, mit dem Zellen die Aktivität einzelner Gene steuern können. Dieser Mechanismus wird als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet und existiert seit Jahrmillionen in nahezu allen Zellen von Pflanzen, Tieren und Menschen. Für ihre Entdeckung erhielten die US-Wissenschaftler Andrew Z. Fire und Craig C. Mello im Jahr 2006 den Medizin-Nobelpreis. Mit ihrer Forschung legten sie den Grundstein für eine völlig neue Klasse von Arzneimitteln, den RNAi-Therapeutika. 

Die Grundidee ist simpel. Die Aktivität eines für eine Erkrankung ursächlichen Gens wird einfach herunterreguliert. Dies geschieht, indem der Informationsträger – die mRNA – abgebaut wird, bevor er die Ribosomen erreicht. Mittels des zelleigenen Mechanismus der RNA-Interferenz lässt sich präzise genau jene mRNA deaktivieren, die den fDie Grundidee ist simpel. Die Aktivität eines für eine Erkrankung ursächlichen Gens lässt sich herunterregulieren, das Gen gewissermaßen „stilllegen“. Im Ergebnis wird das entsprechende Protein nicht mehr oder in einer deutlich geringeren Menge hergestellt. Dies funktioniert, indem der Informationsträger des Protein-Bauplans – die mRNA – auf dem Weg vom Zellkern zu den Ribosomen „abgefangen“ und abgebaut wird, bevor das entsprechende Protein gebildet wird. Mittels des zelleigenen Mechanismus der RNA-Interferenz lässt sich präzise genau jene mRNA erkennen und deaktivieren, die den fehlerhaften Bauplan überträgt. Um diesen Prozess zu aktivieren, wird eine kurze RNA-Sequenz in die Zellen eingebracht. Diese sogenannte siRNA (small interfering RNA) ist spiegelbildlich zur Ziel-mRNA und lenkt einen speziellen Proteinkomplex präzise zu jener mRNA, die abgebaut werden soll. Sobald die Ziel-mRNA gefunden ist, wird sie zerschnitten und abgebaut bevor sie das Ribosom erreicht und ein Protein hergestellt wird. Im Ergebnis wird die Produktion der krankheitsverursachenden Proteine erheblich reduziert. Ein Vorteil der RNA-Interferenz: Im Gegensatz zu einer Gentherapie wird nicht in das Erbgut eingegriffen. Setzt man die Behandlung aus, erreicht die mRNA wieder die Ribosomen und das betreffende Protein wird wieder hergestellt. 

Das Potenzial der RNAi zum Wohle von Patienten nutzbar machen – mit dieser Vision wurde 2002 das biopharmazeutische Unternehmen Alnylam Pharmaceuticals gegründet. Seither hat Alnylam mehr als drei Milliarden US-Dollar in die Entwicklung von RNAi-Therapeutika investiert. Seit 2018 wurden bereits drei RNAi-Therapeutika zur Das Potenzial der RNAi zum Wohle von Patienten nutzbar machen – mit dieser Vision wurde 2002 das biopharmazeutische Unternehmen Alnylam Pharmaceuticals gegründet. Seither hat Alnylam mehr als sechs Milliarden US-Dollar in die Entwicklung von RNAi-Therapeutika investiert. Seit 2018 wurden bereits drei RNAi-Therapeutika zur Behandlung seltener, genetisch bedingter Erkrankungen in Europa zugelassen. Zahlreiche weitere sind in der Entwicklung und Erprobung. Perspektivisch lassen sich mit RNAi-Therapeutika nicht nur genetische Erkrankungen behandeln, sondern potenziell auch Herz- und Stoffwechselkrankheiten, Infektionskrankheiten und Erkrankungen des zentralen Nervensystems, zum Beispiel auch die Alzheimer-Demenz. Erste klinische Studien hierzu sollen noch in diesem Jahr starten. Dies ist ein gutes Beispiel, wie von der Forschung an Therapien für seltene Erkrankungen mittelfristig auch viele weitere Patienten profitieren können.

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Forschung

ADPKD ist die häufigste vererbbare Nierenerkrankung und eine der häufigsten lebensbeeinträchtigenden Erbkrankheiten überhaupt.

In Deutschland sind rund 100.000 Menschen betroffen, Experten gehen davon aus, dass die Dunkelziffer deutlich höher ist. Dennoch ist die ADPKD, die sogenannten Zystennieren, in der Öffentlichkeit weitgehend unbekannt. Bisher können nur Symptome und eventuell auftretende Begleiterkrankungen behandelt werden. Daher besteht dringender Bedarf an krankheitsgerichteten, nierenspezifischen Therapiemöglichkeiten, um den Verlust der Nierenfunktion zu bremsen und den Patienten eine neue Lebensperspektive geben zu können.

ADPKD ist erblich, betrifft Männer und Frauen gleich oft und wird autosomal-dominant vererbt. Das bedeutet, dass eine Frau oder ein Mann mit Zystennieren die Erkrankung an Nachkommen mit einer 50:50-Wahrscheinlichkeit weitervererbt. Mittlerweile weiß man, dass bei etwa 85 Prozent Veränderungen auf dem Chromosom 16 vorliegen. Dieses veränderte Gen führt dazu, dass sich in den Nieren Zysten, also flüssigkeitsgefüllte kugelförmige Hohlräume, bilden, die an Menge und Größe zunehmen. Zur Zystenbildung kann es auch in anderen Organen kommen. In erster Linie ist hiervon die Leber betroffen. Bei der Mehrheit der Patienten tritt noch vor dem 60. Lebensjahr Nierenversagen ein und der Patient benötigt eine Transplantation oder die Dialyse.

Die Symptome können sein:

  • Bluthochdruck
  • Blut und/oder Eiweiß im Urin
  • Schmerzen in der Nierengegend
  • gelegentliche Zysteninfektionen und -einblutungen
  • Gefäßveränderungen im Gehirn (sogenannte Aneurysmen)
  • Erkrankungen der Herzklappen
  • Darmbeschwerden

Erhebliche Verschlechterung der Nierenleistung

Der ADPKD liegt eine Genmutation zugrunde. Der dadurch verursachte Defekt in den Nierenzellen führt unter anderem zu einer Konzentrationserhöhung des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP) in der Zelle, eines Botenstoffs, der an der Signalübertragung der Zellen beteiligt ist. In der Folge werden vermehrt Signalwege angeregt, die letztlich die Bildung von Zysten stimulieren. Das stetige Zystenwachstum führt zum fortschreitenden Verlust von intakten Nephronen, den kleinsten Funktionseinheiten der Niere. Kann dies nicht mehr kompensiert werden – meist im dritten bis vierten Lebensjahrzehnt –, verschlechtert sich die Nierenleistung erheblich.

Einschränkung der Lebensqualität

Von Zystennieren betroffene Menschen  leiden sehr unter den physischen und psychischen Folgen der Erkrankung, denn in der Regel müssen die Patienten mit immer größer werdenden Einschränkungen fertig werden, die ihren Arbeitsalltag sowie ihre körperliche Leistungsfähigkeit betreffen. Auch die seelischen Belastungen sind immens und sollten nicht unterschätzt werden, insbesondere bei bestehendem Kinderwunsch wegen der möglichen Vererbbarkeit der Erkrankung. Viele Betroffene haben Zukunfts- und Verlustängste, da sie nie wissen, wann die Nieren aufhören werden zu arbeiten. Das Leben vieler Patienten wird zudem von der Angst vor Dialyse, Transplantation oder einer Gehirnblutung geprägt.

Behandlung der Zystennieren

Eine wirksame Behandlung, mit der die Zystenbildung verhindert werden kann, gibt es bisher nicht. In den letzten Jahren wurden viele neue Medikamente erforscht, aber keines davon konnte in allen Bereichen überzeugen. Das Präparat mit der stärksten Wirksamkeit ist derzeit das Tolvaptan. Damit konnte das jährliche Zystenwachstum im Vergleich zu Placebo innerhalb der Zulassungsstudie um 49 Prozent reduziert werden, die Verschlechterung der Nierenfunktion verlangsamt und die Lebensqualität der Betroffenen verbessert werden.

Zwei Formen an Zystennieren.

Autosomal-dominant (ADPKD) ist eine der häufigsten lebensbedrohlichen genetischen Erkrankungen, die bei einer von 2000 Personen auftritt.  Es wird keine Generation übersprungen. Es ist in der Regel eine Vergangenheit von ADPKD in der Familie. Eltern mit ADPKD geben mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit, die Erkrankung an jedes ihrer Kinder weiter.

Autosomal-rezessiv (ARPKD) ist eine relativ seltene genetische Erkrankung, die bei etwa  einer von 20.000 Personen auftritt. Es betrifft sowohl Jungen als auch Mädchen gleichermaßen und führt oftmals zu einer Sterblichkeit in den ersten Lebensmonaten.

Sie haben Zystennieren?

Was sind Zystennieren? Verunsichert wenn der Nephrologe die Diagnose stellt? Was danach folgt, kennen Betroffene: Unsicherheit und Angst. Trotz der Empfehlung eines jeden Arztes, den Begriff nicht wahllos zu googeln, ist es doch häufig der nächste Schritt, der unternommen wird. Was danach folgt sind weitere Fragen, Unsicherheit und Angst. Das muss nicht sein! 

Wir helfen, die Erkrankung besser zu verstehen, damit umzugehen und durch sinnvolle Optionen trotz der Einschränkungen ein gesundes und erfülltes Leben führen zu können.

Auswirkungen auf die Lebensqualität und Hilfen im Alltag

Für viele Betroffene bringt die Nierenerkrankung Zystennieren erhebliche Einschränkungen der Lebensqualität mit sich. Neben Beruf und Urlaub ergeben sich Auswirkungen auf Partnerschaft, Ehe und Familienplanung. Die Broschüre „Familie und Zystennieren“ klärt auf.


Weitere Informationen finden Sie unter www.adpkd-info.de Eine Broschüre können Sie downloaden.

Informationen zu weiteren Nierenerkrankungen: www.nierenstiftung.de

Die Informationsseite über Zystennieren: www.pkdcure.de (Infomaterial unter [email protected] bestellbar)

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