Durch die vollständige Entschlüsselung des menschlichen Genoms im Jahr 2003 schreitet die genetische Forschung in großen Schritten voran. Warum die Entwicklung von geeigneten Gentherapien für schwere, auch seltene Erkrankungen trotzdem eine große Herausforderung bleibt, erklärt der Experte für Humangenetik Prof. Stefan Mundlos im Interview.
Prof. Dr. Stefan Mundlos
Direktor des Instituts für Medizinische Genetik und Humangenetik (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
Etwa 80 Prozent der bisher bekannten seltenen Erkrankungen sind genetisch bedingt. Trotz immenser Fortschritte in der genetischen Diagnostik dauert es nach wie vor oft Jahre, bis Betroffene die korrekte Diagnose erhalten, wenn sie überhaupt jemals diagnostiziert werden. Wo liegt denn nach wie vor die Schwierigkeit bei der Diagnosefindung?
Das hat natürlich immer multiple Gründe. Die liegen zum einen in der Problematik der genetischen Diagnostik selbst. Wir können das zwar mittlerweile sehr umfassend durchführen, trotzdem ist es bei vielen Patienten nicht möglich, die Mutation zu finden, die eine Erkrankung tatsächlich auslöst. Das kann unter anderem daran liegen, dass man sich derzeit nur einen recht kleinen Teil des Genoms anschaut und den Rest nicht, da man auch noch nicht weiß, wie man diesen verbleibenden Teil richtig interpretiert.
Der andere Grund liegt eher auf der klinischen Seite. Denn man muss natürlich erst einmal einen Verdacht haben, dass es sich möglicherweise um eine seltene genetisch bedingte Erkrankung handelt, um dann die weitere Diagnostik auch auf genetischer Ebene einzuleiten. Das erscheint auf den ersten Blick recht trivial, das ist es in der Realität aber oft nicht.
Eine aktuelle Studie, an der Sie mitgewirkt haben, kombiniert nun die genetische Diagnostik mit Methoden der künstlichen Intelligenz. Was ist der Vorteil dieses Verfahrens?
Grundsätzlich ist das Problem bei der Sequenzierung des Genoms, dass es riesig ist und eine Fülle von Informationen enthält. Zudem unterscheidet sich die Sequenz des Genoms von Mensch zu Mensch natürlich auch sehr. Unter diesen Unterschieden den entscheidenden herauszufinden, der die Erkrankung verursacht, ist die größte Herausforderung. Dazu braucht man dann spezielle Filtermechanismen, um mit den Teilen des Genoms arbeiten zu können, die relevant für eine Diagnosefindung sind. Dafür benötigt man elaborierte bioinformatische Technologien. Der Ansatz bei der Studie ist es, den Phänotypen des Patienten zu nutzen und zusätzlich das Gesicht als Erkennungsmerkmal einzubinden.
Nur ein Teil der seltenen Erkrankungen manifestiert sich durch äußerlich auffällige Charakteristika, wie sie in der Studie untersucht wurden.
Erwarten Sie trotzdem die Entwicklung ähnlicher Verfahren für andere seltene Erkrankungen, in denen die Kombination der genetischen Diagnostik mit technologischen Innovationen die Diagnosewege verkürzen kann?
Auf jeden Fall. Man kann zukünftig sicher auch noch Laborwerte miteinbeziehen. Zudem ist auch vorstellbar, dass es Programme mit künstlicher Intelligenz geben wird, in die ich die Symptome und Beschwerden eines Patienten eingeben kann, sodass das Programm erste Informationen ausgeben kann, ob es sich vielleicht um eine seltene Erkrankung mit genetischer Ursache handeln könnte oder nicht. Das kann natürlich nie die ärztliche Anamnese ersetzen, aber unter Umständen vereinfachen. Gerade beim ersten Schritt zur Diagnosefindung in der klassischen klinischen Diagnostik könnte ein solches System dem Arzt aber dabei helfen, einer möglicherweise seltenen Erkrankung schneller auf die Spur zu kommen.
Die genetische Analyse an sich und die Möglichkeit, das menschliche Genom zu sequenzieren, ist die Grundlage dafür, dass überhaupt genetische Therapien entwickelt werden können.
Die Stellung der richtigen Diagnose ist erst der erste Schritt, um im nächsten Schritt analysieren zu können, ob eine geeignete Therapie verfügbar ist.
Jetzt, wo das Buzzword „Gentherapie“ in aller Munde ist: Welche Rolle spielt die genetische Diagnostik bei der Weiterentwicklung der derzeitigen Therapieverfahren?
Die genetische Analyse an sich und die Möglichkeit, das menschliche Genom zu sequenzieren, ist die Grundlage dafür, dass überhaupt genetische Therapien entwickelt werden können. Denn wenn ich eine Gentherapie auf den Weg bringen will, die darauf beruht, dass versucht wird, einen genetischen Defekt zu revertieren, muss ich natürlich erst einmal wissen, wo der Defekt verankert ist. Wir sind in der Lage, immer mehr dieser Mutationen zu identifizieren. Dafür gibt es ein wunderbares Beispiel im Bereich der Patienten, die an einer Beta-Thalassämie leiden. Hier sind Mutationen im Betaglobin verantwortlich für die Erkrankung, die dazu führen, dass nicht genügend roter Blutfarbstoff produziert wird. Bei einem gesunden Menschen ist es so, dass das sogenannte fetale Hämoglobin nach der Geburt „abgeschaltet“ und schrittweise durch „erwachsenes“ Hämoglobin ersetzt wird. Dies macht man sich therapeutisch zu Nutze. Durch die Anwendung des CRISPR/Cas9-Verfahrens (umgangssprachlich als Genschere bezeichnet) konnte das Gen inaktiviert werden, das das fetale Hämoglobin herunter reguliert, sodass das fetale Hämoglobin hoch bleibt und so die Mutation im adulten Beta-Globin kompensieren kann.
Auch die Mukoviszidose, die durch den Verlust einer Proteinfunktion gekennzeichnet ist, ist ein gutes Beispiel. Die durch den Verlust einer Protein-Funktion gekennzeichnet ist. Wie ein solches Protein inaktiviert werden kann, ist unterschiedlich, das heißt, dass mehrere Mutationen für diesen Verlust der Proteinfunktion verantwortlich sein können. Daher sprechen manche Patienten auf bestimmte Therapien an, manche aber nicht, weil der Mechanismus ein anderer ist. Deshalb gibt es hier mutationsspezifische Therapien, und es wird weiterhin daran gearbeitet, alle Mutationen zu entschlüsseln, um so viele Patienten wie möglich behandeln zu können.
Denken Sie, dass in Zukunft weitere genetische Therapien für die Behandlung seltener Erkrankungen entwickelt werden können?
Das wird ganz sicher so sein. Hier befinden sich ja bereits viele Gentherapien in Entwicklung. Man wird sicher nicht alle seltenen Erkrankungen so beheben können, weil das auch eine Frage der Zugänglichkeit der Zellen ist. Aber in vielen Bereichen besteht hier sicher Grund zur Hoffnung.