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Genetische Diagnostik bei seltenen Erkrankungen

Krankheiten erkennen und therapieren: Die „Genschere“ CRISPR/Cas9 hat die Entwicklungen in der Gentherapie beflügelt. (Foto: Natali_ Mis via Shutterstock)

Durch die vollständige Entschlüsselung des menschlichen Genoms im Jahr 2003 schreitet die genetische Forschung in großen Schritten voran. Warum die Entwicklung von geeigneten Gentherapien für schwere, auch seltene Erkrankungen trotzdem eine große Herausforderung bleibt, erklärt der Experte für Humangenetik Prof. Stefan Mundlos im Interview.

Prof. Dr. Stefan Mundlos

Direktor des Instituts für Medizinische Genetik und Humangenetik (Charité – Universitätsmedizin Berlin)

Etwa 80 Prozent der bisher bekannten seltenen Erkrankungen sind genetisch bedingt. Trotz immenser Fortschritte in der genetischen Diagnostik dauert es nach wie vor oft Jahre, bis Betroffene die korrekte Diagnose erhalten, wenn sie überhaupt jemals diagnostiziert werden. Wo liegt denn nach wie vor die Schwierigkeit bei der Diagnosefindung?

Das hat natürlich immer multiple Gründe. Die liegen zum einen in der Problematik der genetischen Diagnostik selbst. Wir können das zwar mittlerweile sehr umfassend durchführen, trotzdem ist es bei vielen Patienten nicht möglich, die Mutation zu finden, die eine Erkrankung tatsächlich auslöst. Das kann unter anderem daran liegen, dass man sich derzeit nur einen recht kleinen Teil des Genoms anschaut und den Rest nicht, da man auch noch nicht weiß, wie man diesen verbleibenden Teil richtig interpretiert. 

Der andere Grund liegt eher auf der klinischen Seite. Denn man muss natürlich erst einmal einen Verdacht haben, dass es sich möglicherweise um eine seltene genetisch bedingte Erkrankung handelt, um dann die weitere Diagnostik auch auf genetischer Ebene einzuleiten. Das erscheint auf den ersten Blick recht trivial, das ist es in der Realität aber oft nicht. 

Eine aktuelle Studie, an der Sie mitgewirkt haben, kombiniert nun die genetische Diagnostik mit Methoden der künstlichen Intelligenz. Was ist der Vorteil dieses Verfahrens?

Grundsätzlich ist das Problem bei der Sequenzierung des Genoms, dass es riesig ist und eine Fülle von Informationen enthält. Zudem unterscheidet sich die Sequenz des Genoms von Mensch zu Mensch natürlich auch sehr. Unter diesen Unterschieden den entscheidenden herauszufinden, der die Erkrankung verursacht, ist die größte Herausforderung. Dazu braucht man dann spezielle Filtermechanismen, um mit den Teilen des Genoms arbeiten zu können, die relevant für eine Diagnosefindung sind. Dafür benötigt man elaborierte bioinformatische Technologien. Der Ansatz bei der Studie ist es, den Phänotypen des Patienten zu nutzen und zusätzlich das Gesicht als Erkennungsmerkmal einzubinden.

Nur ein Teil der seltenen Erkrankungen manifestiert sich durch äußerlich auffällige Charakteristika, wie sie in der Studie untersucht wurden.
Erwarten Sie trotzdem die Entwicklung ähnlicher Verfahren für andere seltene Erkrankungen, in denen die Kombination der genetischen Diagnostik mit technologischen Innovationen die Diagnosewege verkürzen kann?

Auf jeden Fall. Man kann zukünftig sicher auch noch Laborwerte miteinbeziehen. Zudem ist auch vorstellbar, dass es Programme mit künstlicher Intelligenz geben wird, in die ich die Symptome und Beschwerden eines Patienten eingeben kann, sodass das Programm erste Informationen ausgeben kann, ob es sich vielleicht um eine seltene Erkrankung mit genetischer Ursache handeln könnte oder nicht. Das kann natürlich nie die ärztliche Anamnese ersetzen, aber unter Umständen vereinfachen. Gerade beim ersten Schritt zur Diagnosefindung in der klassischen klinischen Diagnostik könnte ein solches System dem Arzt aber dabei helfen, einer möglicherweise seltenen Erkrankung schneller auf die Spur zu kommen. 

Die genetische Analyse an sich und die Möglichkeit, das menschliche Genom zu sequenzieren, ist die Grundlage dafür, dass überhaupt genetische Therapien entwickelt werden können.

Die Stellung der richtigen Diagnose ist erst der erste Schritt, um im nächsten Schritt analysieren zu können, ob eine geeignete Therapie verfügbar ist.
Jetzt, wo das Buzzword „Gentherapie“ in aller Munde ist: Welche Rolle spielt die genetische Diagnostik bei der Weiterentwicklung der derzeitigen Therapieverfahren?

Die genetische Analyse an sich und die Möglichkeit, das menschliche Genom zu sequenzieren, ist die Grundlage dafür, dass überhaupt genetische Therapien entwickelt werden können. Denn wenn ich eine Gentherapie auf den Weg bringen will, die darauf beruht, dass versucht wird, einen genetischen Defekt zu revertieren, muss ich natürlich erst einmal wissen, wo der Defekt verankert ist. Wir sind in der Lage, immer mehr dieser Mutationen zu identifizieren. Dafür gibt es ein wunderbares Beispiel im Bereich der Patienten, die an einer Beta-Thalassämie leiden. Hier sind Mutationen im Betaglobin verantwortlich für die Erkrankung, die dazu führen, dass nicht genügend roter Blutfarbstoff produziert wird. Bei einem gesunden Menschen ist es so, dass das sogenannte fetale Hämoglobin nach der Geburt „abgeschaltet“ und schrittweise durch „erwachsenes“ Hämoglobin ersetzt wird. Dies macht man sich therapeutisch zu Nutze. Durch die Anwendung des CRISPR/Cas9-Verfahrens (umgangssprachlich als Genschere bezeichnet) konnte das Gen inaktiviert werden, das das fetale Hämoglobin herunter reguliert, sodass das fetale Hämoglobin hoch bleibt und so die Mutation im adulten Beta-Globin kompensieren kann.

Auch die Mukoviszidose, die durch den Verlust einer Proteinfunktion gekennzeichnet ist, ist ein gutes Beispiel. Die durch den Verlust einer Protein-Funktion gekennzeichnet ist. Wie ein solches Protein inaktiviert werden kann, ist unterschiedlich, das heißt, dass mehrere Mutationen für diesen Verlust der Proteinfunktion verantwortlich sein können. Daher sprechen manche Patienten auf bestimmte Therapien an, manche aber nicht, weil der Mechanismus ein anderer ist. Deshalb gibt es hier mutationsspezifische Therapien, und es wird weiterhin daran gearbeitet, alle Mutationen zu entschlüsseln, um so viele Patienten wie möglich behandeln zu können. 

Denken Sie, dass in Zukunft weitere genetische Therapien für die Behandlung seltener Erkrankungen entwickelt werden können?

Das wird ganz sicher so sein. Hier befinden sich ja bereits viele Gentherapien in Entwicklung. Man wird sicher nicht alle seltenen Erkrankungen so beheben können, weil das auch eine Frage der Zugänglichkeit der Zellen ist. Aber in vielen Bereichen besteht hier sicher Grund zur Hoffnung.

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Hämophilie-Therapie: Modern und individuell

Ein Gespräch mit Prof. Johannes Oldenburg, Direktor am Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin der Uniklinik Bonn, über die Fortschritte in der Behandlung von Hämophilie-Patienten.

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Prof. Dr. med. Johannes Oldenburg

Direktor des Instituts für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin am Universitätsklinikum Bonn

Was hat sich in den letzten Jahren in der Hämophilie-Therapie getan und wie unterscheiden sich neue Therapien von den älteren Medikamenten?

Der Goldstandard war lange Zeit, dass der Arzt den fehlenden Gerinnungsfaktor verordnet. Der Patient spritzt sich das Medikament bis zu drei Mal wöchentlich. Das Risiko für spontane Blutungen im Alltag lässt sich damit reduzieren. So wird eine schwere Verlaufsform in eine mittelschwere umgewandelt. Es treten nur drei bis fünf Blutungen pro Jahr auf. Gelenkschäden als Folge der Blutungen treten erst später im Leben auf.

Inzwischen gibt es ergänzende und revolutionär neue Therapiewege. Zu spritzende Gerinnungsfaktoren haben zum Beispiel eine deutlich längere Halbwertzeit. Patienten müssen also seltener spritzen und Blutungen treten weniger auf. Dann gibt es die so genannte Nicht-Faktor-basierte-Therapie. Diese ersetzen nicht den fehlenden Gerinnungsfaktor, stattdessen übernehmen diese neue Medikamente (Antikörper oder andere Moleküle)  die Funktion eines Gerinnungsfaktors oder aber verstärken die Blutgerinnung allgemein. Diese neuen Medikamente haben eine Halbwertzeit von bis zu vier Wochen und der Patient kann diese subkutan injizieren. Diese Medikamente brauchen nur einmal alle 1-4 Wochen gegeben werden. Einige dieser Medikamente sind noch in der Entwicklung.

Ein optimistischer Blick in die Zukunft: Ist eine ursächliche Therapie, also eine Heilung, in Reichweite, wenn man sich die aktuelle Forschungslage ansieht?

Ein Durchbruch wurde mit der Gentherapie erreicht. Diese Therapie ist noch nicht auf dem Markt und wird derzeit auf erwachsene Patienten abgestimmt. Hier nehmen zurzeit vier Zentren in Deutschland an klinischen Studien teil. Mittels ungefährlicher Virushüllen wird die genetische Information in die Leberzellen eingebracht, welche den fehlenden Faktor bilden. Für diese ursächliche Therapie erwarten wir in drei bis fünf Jahren erste Medikamentenzulassungen. Der Vorteil der Gentherapie ist, dass wir so die Hämophilie heilen können. Risiken, wie zum Beispiel die Langzeitnebenwirkungen in der Leber müssen wir in den kommenden Jahren noch genauer untersuchen. Die Qualität der Behandlung können wir mit der Gentherapie erheblich verbessern, spontane Blutungen völlig ausschließen und eine bessere Gelenkgesundheit ermöglichen.

Für welche Betroffenen sind diese neuen Therapien grundsätzlich geeignet?

Patienten unterscheiden sich bekanntlich hinsichtlich Lebenssituation, alltäglichen Aktivitäten und Alter erheblich. Die Gentherapie ist zum Beispiel derzeit nur für Erwachsene geeignet. Andere Patienten haben schlechte Venen und sollten subkutan spritzen. Für sportlich und körperlich aktive Patienten sind die Gerinnungsfaktoren mit verlängerter Halbwertszeit geeignet. Allgemein können wir dank der vielen neuen Möglichkeiten Therapien noch stärker individualisieren.

Wie wirken sich die neuen verfügbaren Therapien im Alltag von Hämophilie-Patienten aus?

Die Herausforderung bei Hämophilie ist, dass sie die Patienten von der Geburt bis ins hohe Alter begleitet. Die Betroffenen sollten normal aufwachsen und keine vermehrten Fehlzeiten in Kindergarten, Schule und Beruf aufweisen. Die neuen Therapien, mit denen  die Patienten weitgehend blutungsfrei leben, ermöglichen zudem mehr sportliche Aktivitäten und eine größere Berufsauswahl. Betroffene müssen seltener den Gerinnungsfaktor spritzen. Und sie müssen nicht mehr in die Vene spritzen. Ganz wichtig ist auch, dass sich Gelenkveränderungen reduzieren oder gar nicht mehr auftreten müssen. Patienten können ein fast normales Leben führen und sind weniger eingeschränkt. Sie gewinnen damit erheblich an Lebensqualität.

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