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Gentherapie bei LHON

Foto: zffoto via Shutterstock

Die seltene erbliche Augenkrankheit LHON soll Studien zufolge erstmals ursächlich behandelt werden können. Durchgeführt wurden die randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien an sieben Zentren weltweit, darunter am LMU Klinikum München (Friedrich-Baur-Institut an der Neurologi-schen Klinik und Augenklinik) unter der Leitung von Prof. Thomas Klopstock. Im Interview spricht er über den aktuellen Stand der Forschung.

Prof. Dr. med. Thomas Klopstock

Friedrich-Baur-Institut an der Neurologischen Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU)

Können Sie uns kurz die Erkrankung LHON beschreiben?

Die Lebersche Hereditäre Optikus-Neuropathie (LHON) ist mit einer Häufigkeit von ca. 1:30.000 eine der häufigsten mitochondrialen Erkrankungen. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten. In der akuten Phase beschreiben die Patienten eine schmerzlose subakute Verschlechterung des zentralen Sehens, häufig auch des Farbensehens, die i. A. zunächst monokulär beginnt und dann innerhalb weniger Wochen oder Monate auch das zweite Auge betrifft. In der Mehrzahl der Fälle bleibt eine hochgradige permanente Sehverschlechterung, insbesondere des zentralen Sehens, zurück. Die klinischophthalmologische Diagnosestellung gelingt oft nicht auf Anhieb, meist wird zunächst unter der Verdachtsdiagnose einer Optikusneuritis weitere Diagnostik und Therapie veranlasst. Entscheidend ist daher, an die Möglichkeit einer LHON zu denken, und möglichst schnell den einfachen und kostengünstigen Gentest aus dem Blut zu veranlassen.

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Warum ist das Auge für eine Gentherapie bestens geeignet?

Die derzeit per Gentherapie adressierten Augen-Erkrankungen sind auf Netzhaut und Sehnerv beschränkt. Das heißt: Man kann die Gentherapie lokal in das Auge  und somit direkt in die Nähe der Zellen injizieren, wo sich die Wirkung entfalten soll. Zudem ist das Auge ein „immun-privilegiertes“ Organ, d.h. es ist sehr unwahrscheinlich, dass die lokale Injektion in das Auge zu einer systemischen Immunreaktion führt.

Gentherapien wecken großes Interesse. Was können Sie zur Sicherheit einer solchen Therapie sagen?

Das größte Risiko besteht bei systemisch verabreichten Gentherapien in einer überschießenden Immunreaktion auf Bestandteile des Gentherapie-Vektors, meist auf den Trägervirus. Die inzwischen meist verwendeten Adeno-assoziierten Virus-Vektoren (AAV-Vektoren) sind diesbezüglich bereits viel weniger immunogen als früher verwendete Vektoren, doch auch bei AAV-basierten Gentherapien können Immunreaktionen auftreten. Bei lokaler  Verabreichung in das Auge ist diese Gefahr deutlich geringer. Insgesamt gilt: Auch wenn die Gentherapien heutzutage relativ sicher sind, muss jeder Ansatz in Studien neu geprüft werden.

Da bei der Gentherapie defekte Gene ausgetauscht oder repariert werden, wird das Problem sozusagen an der Wurzel gepackt. Können Sie schon etwas zur Wirksamkeit der Therapie bei LHON sagen, und wie nachhaltig die einmal erzielten Verbesserungen sein könnten?

Die Gentherapie wurde inzwischen bei LHON-Patienten mit der Mutation G11778A in mehreren klinischen Studien untersucht. Die einmalige, unilaterale, intravitreale Injektion des Gentherapie-Vektors (ND4-cDNA verpackt in rekombinanten Adeno-assoziierten Virus 2, rAAV2) war in zwei Phase-3-Studien gut verträglich und wirksam. Bei 37 LHON-Patienten, die die Injektion 6-12 Monate nach Symptombeginn erhielten, fand sich nach 96 Wochen eine Verbesserung der Sehkraft des injizierten Auges um im Mittel 15 Buchstaben auf der Sehtafel und des kontralateralen Auges um 13 Buchstaben. Als Erklärung für den kontralateralen Effekt fand sich in Primatenversuchen ein Transfer des Gentherapie-Konstrukts über die Sehnervenkreuzung. Ähnlich positive Ergebnisse fanden sich bei weiteren 38 Patienten mit unilateraler Injektion weniger als sechs Monate nach Symptombeginn. Auch nach mehrjähriger Nachverfolgung schneiden die behandelten Patienten deutlich besser ab als im natürlichen Verlauf der Erkrankung. Eine Zulassung des Gentherapeutikums ist beantragt.

Aktuell ist die Therapie in Deutschland noch nicht verfügbar. An wen können sich Patienten wenden, um möglichst frühzeitig behandelt zu werden?

Die randomisierten Studien sind erfolgreich beendet, eine Zulassung ist bei der EMA beantragt. Um die Zeit bis zur Zulassung zu überbrücken, planen wir ein sog. Expanded-Access-Programm (EAP). Solche Programme bieten Patienten mit Krankheiten, für die es noch keine Behandlungsmöglichkeiten gibt, Zugang zu Präparaten außerhalb von klinischen Studien und vor der Einführung des Medikaments. 

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Forschung

Hämophilie-Therapie: Modern und individuell

Ein Gespräch mit Prof. Johannes Oldenburg, Direktor am Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin der Uniklinik Bonn, über die Fortschritte in der Behandlung von Hämophilie-Patienten.

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Prof. Dr. med. Johannes Oldenburg

Direktor des Instituts für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin am Universitätsklinikum Bonn

Was hat sich in den letzten Jahren in der Hämophilie-Therapie getan und wie unterscheiden sich neue Therapien von den älteren Medikamenten?

Der Goldstandard war lange Zeit, dass der Arzt den fehlenden Gerinnungsfaktor verordnet. Der Patient spritzt sich das Medikament bis zu drei Mal wöchentlich. Das Risiko für spontane Blutungen im Alltag lässt sich damit reduzieren. So wird eine schwere Verlaufsform in eine mittelschwere umgewandelt. Es treten nur drei bis fünf Blutungen pro Jahr auf. Gelenkschäden als Folge der Blutungen treten erst später im Leben auf.

Inzwischen gibt es ergänzende und revolutionär neue Therapiewege. Zu spritzende Gerinnungsfaktoren haben zum Beispiel eine deutlich längere Halbwertzeit. Patienten müssen also seltener spritzen und Blutungen treten weniger auf. Dann gibt es die so genannte Nicht-Faktor-basierte-Therapie. Diese ersetzen nicht den fehlenden Gerinnungsfaktor, stattdessen übernehmen diese neue Medikamente (Antikörper oder andere Moleküle)  die Funktion eines Gerinnungsfaktors oder aber verstärken die Blutgerinnung allgemein. Diese neuen Medikamente haben eine Halbwertzeit von bis zu vier Wochen und der Patient kann diese subkutan injizieren. Diese Medikamente brauchen nur einmal alle 1-4 Wochen gegeben werden. Einige dieser Medikamente sind noch in der Entwicklung.

Ein optimistischer Blick in die Zukunft: Ist eine ursächliche Therapie, also eine Heilung, in Reichweite, wenn man sich die aktuelle Forschungslage ansieht?

Ein Durchbruch wurde mit der Gentherapie erreicht. Diese Therapie ist noch nicht auf dem Markt und wird derzeit auf erwachsene Patienten abgestimmt. Hier nehmen zurzeit vier Zentren in Deutschland an klinischen Studien teil. Mittels ungefährlicher Virushüllen wird die genetische Information in die Leberzellen eingebracht, welche den fehlenden Faktor bilden. Für diese ursächliche Therapie erwarten wir in drei bis fünf Jahren erste Medikamentenzulassungen. Der Vorteil der Gentherapie ist, dass wir so die Hämophilie heilen können. Risiken, wie zum Beispiel die Langzeitnebenwirkungen in der Leber müssen wir in den kommenden Jahren noch genauer untersuchen. Die Qualität der Behandlung können wir mit der Gentherapie erheblich verbessern, spontane Blutungen völlig ausschließen und eine bessere Gelenkgesundheit ermöglichen.

Für welche Betroffenen sind diese neuen Therapien grundsätzlich geeignet?

Patienten unterscheiden sich bekanntlich hinsichtlich Lebenssituation, alltäglichen Aktivitäten und Alter erheblich. Die Gentherapie ist zum Beispiel derzeit nur für Erwachsene geeignet. Andere Patienten haben schlechte Venen und sollten subkutan spritzen. Für sportlich und körperlich aktive Patienten sind die Gerinnungsfaktoren mit verlängerter Halbwertszeit geeignet. Allgemein können wir dank der vielen neuen Möglichkeiten Therapien noch stärker individualisieren.

Wie wirken sich die neuen verfügbaren Therapien im Alltag von Hämophilie-Patienten aus?

Die Herausforderung bei Hämophilie ist, dass sie die Patienten von der Geburt bis ins hohe Alter begleitet. Die Betroffenen sollten normal aufwachsen und keine vermehrten Fehlzeiten in Kindergarten, Schule und Beruf aufweisen. Die neuen Therapien, mit denen  die Patienten weitgehend blutungsfrei leben, ermöglichen zudem mehr sportliche Aktivitäten und eine größere Berufsauswahl. Betroffene müssen seltener den Gerinnungsfaktor spritzen. Und sie müssen nicht mehr in die Vene spritzen. Ganz wichtig ist auch, dass sich Gelenkveränderungen reduzieren oder gar nicht mehr auftreten müssen. Patienten können ein fast normales Leben führen und sind weniger eingeschränkt. Sie gewinnen damit erheblich an Lebensqualität.

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