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Tübinger Neurowissenschaftler erhalten Eva Luise Köhler Forschungspreis für Seltene Erkrankungen 2018

Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch und ihre Kollegen Dr. Markus Wollf, Dr. Stephan Lauxmann, Dr. Thomas Wuttke, Prof. Dr. Holger Lerche (v.l.n.r.). - Foto: Mareike Kardinal/Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH)

Erste Heilungsversuche zeigen: ein bereits anderweitig zugelassenes Medikament könnte auch Epilepsiepatienten mit spezifischen Genmutationen helfen.

Eva Luise Köhler hat am 20. Februar 2018 im Rahmen eines Festaktes in der Alten Aula der Universität Heidelberg ein Team von Neurowissenschaftlern und Ärzten rund um die Biologin Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen mit dem diesjährigen Eva Luise Köhler Forschungspreis für Seltene Erkrankungen auszeichnen. Das Preisgeld in Höhe von 50.000 Euro soll als Anschubfinanzierung für die Entwicklung einer neuartigen Arzneitherapie dienen. Mit dieser stünde für Patientinnen und Patienten mit Mutationen im KCNA2-Gen, die unter einer besonders schwerwiegenden und bisher medikamentenresistenten Form der Epilepsie leiden, erstmals ein wirksames Medikament zur Verfügung.

Im Rahmen individueller Heilungsversuche konnte bei einer ersten Gruppe von vier Patientinnen und Patienten weltweit durch die Gabe von 4-Aminopyridin die Anfallshäufigkeit drastisch reduziert werden. Ebenso verbesserte sich die kognitive, sprachliche und motorische Leistungsfähigkeit. Der Kaliumkanalblocker ist in Deutschland seit 2011 zugelassen – allerdings nur für die Behandlung von Patienten mit weit fortgeschrittener Multipler Sklerose. Im Rahmen der von der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung finanzierten Studie will die Tübinger Forschungsgruppe nun die Daten sammeln, die notwendig sind, um die Therapie schnellstmöglich auch andere Epilepsiepatientinnen und -patienten mit solchen Genmutationen verfügbar zu machen.

Der Eva Luise Köhler Forschungspreis für Seltene Erkrankungen wird in Zusammenarbeit mit der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen (ACHSE) e. V. zum elften Mal vergeben.

Eva Luise Köhler kommentiert: „Wir freuen uns, dass mit Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch und ihren Co-Bewerbern heute eine Riege von Nachwuchswissenschaftlern den Eva Luise Köhler Forschungspreis für Seltene Erkrankungen erhält, die sich durch ihre besondere Nähe zu ihren Patientinnen und Patienten auszeichnet. Sie tragen Hoffnung in das Leben vieler Menschen, die mit einer besonders schweren und bisher nicht behandelbaren Form der Epilepsie leben.“

Prof. Annette Grüters-Kieslich, Vorstandsvorsitzende der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung für Menschen mit Seltenen Erkrankungen, weist in ihrer Laudatio auf die Vorteile des Drug Repurposings hin, bei dem man von bereits vorhandenem Wissen über das zweitverwertete Medikament profitiere: „So kann auch eine in Pharmamaßstäben sehr überschaubare Summe, wie unser Preisgeld in Höhe von 50.000 Euro, in den Händen der richtigen Forscherinnen und Forscher ganz viel bewegen und wir dürfen hoffen, dass schon innerhalb von drei oder vier Jahren eine wirksame Therapie zur Verfügung stehen wird, die die Lebensqualität vieler Menschen weltweit ganz spürbar verbessern wird.“

Die Epilepsie ist eine der am weitesten verbreiteten chronischen Erkrankungen des Kindesalters und stellt für die Betroffenen eine enorme Beeinträchtigung des täglichen Lebens dar. Obwohl in den letzten Jahren immer mehr seltene Gendefekte als Ursache für Epilepsiesyndrome entdeckt wurden, sind die genauen Mechanismen häufig noch nicht bekannt. Zu den besonders schweren Epilepsien zählen medikamentenresistente epileptische Enzephalopathien (EE), die z.B. durch Mutationen im KCNA2 Gen verursacht werden können. Betroffene leiden schon ab dem ersten Lebensjahr unter leichtgradigen und schweren, generalisierten epileptischen Anfällen. Ihre geistige Entwicklung verläuft in der Regel massiv verzögert.

Auswirkungen von verschiedenen Mutationen im KCNA2 Gen sollen systematisch erfasst werden

Dass eine gestörte Funktion des betroffenen Kaliumkanals neue Therapieoptionen für diese seltene Formen der Epilepsie eröffnen könnte, ahnten die Preisträger bereits 2015. Damals identifizierten sie in Zusammenarbeit mit Prof. Johannes Lemke von der Universitätsklinik Leipzig Mutationen im KCNA2 Gen als eine Ursache für epileptische Enzephalopathien. KCNA2 codiert einen spannungsgesteuerten Kaliumkanal, den man sich wie eine Pore vorstellen kann, die die Diffusion von Kaliumionen durch die Zellmembran steuert. Er spielt bei der Weiterleitung elektrischer Impulse von Nervenzellen eine wichtige Rolle. Bei Patientinnen und Patienten mit Mutationen im KCNA2 Gen ist die Erregbarkeit der Nervenzellen gestört, wodurch es zu besonders schwerwiegenden epileptischen Anfällen kommt.

Dabei kann, abhängig davon, welche Mutation vorliegt, die Funktionalität des Kaliumkanals auf drei unterschiedliche Arten betroffen sein – was zu völlig unterschiedlich schwerwiegenden Verläufen führt:

Patienten, deren Kaliumfluss infolge spezifischer Mutationen stark eingeschränkt ist („LoF – loss of function“), zeigen nur eine milde mentale Retardierung und entwickeln ab dem Kleinkindalter lokal begrenzte epileptische Anfälle, die sich bis zum Jugendalter häufig wieder verlieren. Führt die Mutation jedoch zu einer gesteigerten Kanalfunktion („GoF – gain of function“), leiden die Patienten schon ab dem ersten Lebensjahr unter schwereren epileptischen Anfällen, die das gesamte Hirn betreffen und mit stärkeren Entwicklungsproblemen einhergehen.

Interessanter Weise zeigt eine dritte Gruppe eine gemischte Beeinträchtigung der Kanalfunktion, die sich durch einen eingeschränkten Kaliumfluss durch die Pore bei gleichzeitig anderweitig gesteigerter Funktion äußert. Kinder mit Mutationen, die eine gemischte Beeinträchtigung der Kanalfunktion verursachen, entwickeln bereits sehr früh generalisierte Anfälle und leiden teilweise unter noch gravierenderen Entwicklungsproblemen. „Als wir diese Funktionsweisen bei uns im Labor anhand von Zellsystemen in vitro nachvollziehen konnten, lag es auf der Hand, dass 4-Aminopyridin als bekannter Blocker dieser Kanäle eine Therapieoption für Patienten mit gesteigerter Kanalfunktion darstellen könnte,“ schildert Prof. Holger Lerche und erläutert, dass der Kaliumkanalblocker bereits seit vielen Jahren erfolgreich für die Behandlung von MS, aber auch von Episodischer Ataxie oder dem seltenen Lambert-Eaton-Syndrom eingesetzt werde. „Unsere Hypothese haben wir dann anhand eines ersten individuellen Heilungsversuchs, der sehr ermutigend verlief, überprüft.“

Frei zugängliche Datenbank für Kaliumkanaldefekte zur personalisierten Therapie von Menschen mit Epilepsie verursacht durch Mutationen im KCNA2 Gen

Im Rahmen des von der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung für Seltene Erkrankungen finanzierten Projektes sollen nun die funktionalen Auswirkungen aller Mutationen in KCNA2 systematisch untersucht und der Genotyp-Phänotyp-Zusammenhang in einer frei zugänglichen Datenbank erfasst werden. „Mit einer solchen Datenbank könnten wir möglichst viele Ärztinnen und Ärzte in Kliniken und Praxen erreichen, die Patientinnen und Patienten betreuen, deren klinisches Bild zu einer KCNA2 Mutation passt“, erläutert Ulrike Hedrich-Klimosch und ergänzt: „Wenn diese dann genetisch bestätigt werden, kann mit der Datenbank rasch entschieden werden, ob eine 4-AP-Therapie erfolgversprechend ist und diese begonnen werden. So können wir die Auswirkungen der Kaliumkanaldefekte, wie Entwicklungsverzögerungen und schwere epileptische Anfälle, minimieren und die Lebensqualität der Betroffenen und ihrer Familien hoffentlich deutlich verbessern.“

In Tübingen arbeiten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im Hertie-Institut daher schon heute eng mit Neurologen, Neuropädiatern und Neurochirurgen im Universitätsklinikum zusammen, um die Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung direkt in die Klinik einzubringen.

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Hämophilie-Therapie: Modern und individuell

Ein Gespräch mit Prof. Johannes Oldenburg, Direktor am Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin der Uniklinik Bonn, über die Fortschritte in der Behandlung von Hämophilie-Patienten.

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Prof. Dr. med. Johannes Oldenburg

Direktor des Instituts für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin am Universitätsklinikum Bonn

Was hat sich in den letzten Jahren in der Hämophilie-Therapie getan und wie unterscheiden sich neue Therapien von den älteren Medikamenten?

Der Goldstandard war lange Zeit, dass der Arzt den fehlenden Gerinnungsfaktor verordnet. Der Patient spritzt sich das Medikament bis zu drei Mal wöchentlich. Das Risiko für spontane Blutungen im Alltag lässt sich damit reduzieren. So wird eine schwere Verlaufsform in eine mittelschwere umgewandelt. Es treten nur drei bis fünf Blutungen pro Jahr auf. Gelenkschäden als Folge der Blutungen treten erst später im Leben auf.

Inzwischen gibt es ergänzende und revolutionär neue Therapiewege. Zu spritzende Gerinnungsfaktoren haben zum Beispiel eine deutlich längere Halbwertzeit. Patienten müssen also seltener spritzen und Blutungen treten weniger auf. Dann gibt es die so genannte Nicht-Faktor-basierte-Therapie. Diese ersetzen nicht den fehlenden Gerinnungsfaktor, stattdessen übernehmen diese neue Medikamente (Antikörper oder andere Moleküle)  die Funktion eines Gerinnungsfaktors oder aber verstärken die Blutgerinnung allgemein. Diese neuen Medikamente haben eine Halbwertzeit von bis zu vier Wochen und der Patient kann diese subkutan injizieren. Diese Medikamente brauchen nur einmal alle 1-4 Wochen gegeben werden. Einige dieser Medikamente sind noch in der Entwicklung.

Ein optimistischer Blick in die Zukunft: Ist eine ursächliche Therapie, also eine Heilung, in Reichweite, wenn man sich die aktuelle Forschungslage ansieht?

Ein Durchbruch wurde mit der Gentherapie erreicht. Diese Therapie ist noch nicht auf dem Markt und wird derzeit auf erwachsene Patienten abgestimmt. Hier nehmen zurzeit vier Zentren in Deutschland an klinischen Studien teil. Mittels ungefährlicher Virushüllen wird die genetische Information in die Leberzellen eingebracht, welche den fehlenden Faktor bilden. Für diese ursächliche Therapie erwarten wir in drei bis fünf Jahren erste Medikamentenzulassungen. Der Vorteil der Gentherapie ist, dass wir so die Hämophilie heilen können. Risiken, wie zum Beispiel die Langzeitnebenwirkungen in der Leber müssen wir in den kommenden Jahren noch genauer untersuchen. Die Qualität der Behandlung können wir mit der Gentherapie erheblich verbessern, spontane Blutungen völlig ausschließen und eine bessere Gelenkgesundheit ermöglichen.

Für welche Betroffenen sind diese neuen Therapien grundsätzlich geeignet?

Patienten unterscheiden sich bekanntlich hinsichtlich Lebenssituation, alltäglichen Aktivitäten und Alter erheblich. Die Gentherapie ist zum Beispiel derzeit nur für Erwachsene geeignet. Andere Patienten haben schlechte Venen und sollten subkutan spritzen. Für sportlich und körperlich aktive Patienten sind die Gerinnungsfaktoren mit verlängerter Halbwertszeit geeignet. Allgemein können wir dank der vielen neuen Möglichkeiten Therapien noch stärker individualisieren.

Wie wirken sich die neuen verfügbaren Therapien im Alltag von Hämophilie-Patienten aus?

Die Herausforderung bei Hämophilie ist, dass sie die Patienten von der Geburt bis ins hohe Alter begleitet. Die Betroffenen sollten normal aufwachsen und keine vermehrten Fehlzeiten in Kindergarten, Schule und Beruf aufweisen. Die neuen Therapien, mit denen  die Patienten weitgehend blutungsfrei leben, ermöglichen zudem mehr sportliche Aktivitäten und eine größere Berufsauswahl. Betroffene müssen seltener den Gerinnungsfaktor spritzen. Und sie müssen nicht mehr in die Vene spritzen. Ganz wichtig ist auch, dass sich Gelenkveränderungen reduzieren oder gar nicht mehr auftreten müssen. Patienten können ein fast normales Leben führen und sind weniger eingeschränkt. Sie gewinnen damit erheblich an Lebensqualität.

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